人菌共生：从肠道开始治疗抑郁症？-聚焦

有关益生菌的争议近年来一直不断，在精神卫生领域，益生菌的研究也是相当热门。研究表明，菌群不但具有作为生物指标对精神疾病进行分型、评级的潜能，在治疗精神疾病上也十分被看好。益生菌究竟有何神奇之处？本文将带领大家认识益生菌在精神卫生领域的应用。

(资料图)

一、益生菌和精神益生菌

益生菌是定植在人体内对人体健康起到促进作用的微生物，类别繁多。按照“属、种、株”三个层级进行分类和命名。以明星益生菌“鼠李糖乳杆菌- HN001”为例，属于“乳杆菌属”，“鼠李糖亚种”，株号为“HN001”。这种菌最初从新西兰的切达干酪中分离出来， 被鉴定为潜在的益生菌菌株，具有增强免疫力，改善肠道微生态环境，促进营养吸收和生长发育的作用。

目前常见的益生菌属有：双歧杆菌属、乳杆菌属、链球菌属等等。而益生菌受到官方的认可，来之不易。在我国，目前获批的可用于食品的菌种仅有38种。

“Psychobiotics（精神益生菌）”一词是由精神病学家 Ted Dinan 博士和神经科学家 John F. Cryan 博士提出的。精神益生菌是对宿主的心理健康产生积极影响的活细菌。常见的精神益生菌有乳酸杆菌和双歧杆菌菌株，不少研究表明精神益生菌可以改善情绪、减少焦虑并增强宿主的认知功能。目前，应用精神益生菌对精神疾病进行治疗的研究还在探索阶段。在众多的精神疾病中，针对抑郁症疾病的相关研究最为广泛。

二、短期高剂量服用益生菌对抑郁症的作用

抑郁症（Major Depressive Disorde）是目前最普遍和严重的精神疾病之一，约有三分之二的抑郁症患者可能会产生耐药反应，影响治疗效果。

Anna-Chiara Schaub的研究团队进行了一项让抑郁症患者和健康人士短期高剂量服用益生菌补充剂的随机对照试验，这是首次同时将抑郁症表征、肠道微生物、大脑成像三方面进行联合调查的探究。研究人员招募60位汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）得分>7的患者，除正常服药外，进行为期4周的高剂量8种益生菌补充，每天剂量为9000亿CFU(Colony-Forming Units(菌落形成单位)指单位体积中的细菌、霉菌、酵母等微生物的群落总数。过往临床研究建议，常人每天摄入10-400亿个益生菌即可达到较好的效果。

结果显示，经过31天的干预后，服用益生菌补充剂的实验组与服用安慰剂的对照组相比：（1）汉密尔顿抑郁症评分下降幅度更大，实验组抑郁症状减轻更加明显；（2）肠道内微生物乳酸菌属的丰度更高，乳酸菌属被证实能够增加肠道屏障的完整性、提高免疫耐受性，减少细菌的转移，提高短链脂肪酸的水平；（3）对于中性程度的面孔，大脑的杏仁核区域的激活程度明显下降。 这表明，益生菌改变了情绪面孔处理中的否定性偏见，满足了成功治疗抑郁症的主要诉求即改变消极情绪偏见。

三、益生菌联合影响基因表达

在益生菌对抑郁症的治疗效果研究中，我国江南大学王刚团队将含短双歧杆菌 CCFM1025、长双歧杆菌 CCFM687 和乳酸片球菌 CCFM6432三个益生菌菌株联合起来对抑郁症患者进行为期4周的干预治疗，并设有服用安慰剂的对照组。在干预前后以量表对患者的心理状况、胃肠道情况进行评估， 结果显示，益生菌组患者的自我抑郁评分显著降低，同时胃肠道功能明显得到改善，肠道蠕动发生了显著变化。在患有抑郁的小鼠模型中重复此实验，观察到的结果类似。

研究人员在小鼠中的实验进一步发现，尽管益生菌组提高了肠道内5-HT的水平，而两组5-HT的生物表达水平却没有变化，在抑郁小鼠中的结肠5-羟色胺转运蛋白基因（Slc6a4）过表达。益生菌治疗的小鼠中通过减少了结肠Slc6a4表达，而使小鼠的突触5-HT的过度再摄取恢复正常。 两组实验的局限都是样本量较小，需要更大规模人群的研究。

四、益生菌&益生元：单打独斗还是联合携手

科学家不仅仅在研究益生菌，也在研究益生菌的代谢产物和生活底物，并将其称为益生元。益生菌和益生元的组合物被称为合生元。益生菌、益生元究竟是单独起作用还是联合使用发挥作用的呢？也有不少科学家进行了探索。

多伦多大学的Müller DJ教授及其团队对24项观察性研究和19项干预性实验进行了系统回顾，在对干预性研究中发现益生菌和合生元对于减轻重度抑郁症患者的症状有一定好处。而其中没有一项研究表明，益生元相较于安慰剂对于抑郁症的改善起到明显作用。

在论文中他们也提到了研究结果与Hofmeister 及其同事的研究结果类似。 50项对比实验的结果支持益生菌、益生元、合生元的有益性。 而一项对9项随机双盲和三盲安慰剂对照临床试验的系统回顾， Minayo的发现则正好相反，报告了益生菌对于抑郁症和焦虑症没有明显效果。

对于出现这种不一致的结果，可能的解释与猜测是，轻度抑郁症患者更有可能从益生菌和益生元治疗中获得益处。而目前所发表的干预性实验中，实验组大多是慢性、重度的抑郁症患者，导致观察到的实验效果并不明显。 未来进一步证实和阐明益生菌补充剂的益处，还需要更大样本的实验。

五、与益生菌相关的其他疗法

除了益生菌和相关补充剂外，还有通过其他干预肠道菌群来缓解抑郁的方式。 例如，饮食就是其中一种。来自三项随机对照试验的数据表明，地中海饮食与常规抗抑郁药物联合的疗法有助于减轻抑郁症。地中海饮食以植物性食物为主，富含纤维和多酚等能影响微生物群的营养物质。有新的证据表明，地中海饮食模式可以增加促进健康的有益菌菌群丰度，如普氏栖粪杆菌、双歧杆菌。

粪菌移植治疗（FMT）已经从一种有趣的鲜为人知的手段发展成了全球关注的治疗手段。通过将健康者粪便中的微生物移植到被试者的肠道中，来影响和重塑肠道微生物组平衡，治疗疾病。最早的粪便移植起源于1958年，美国科罗拉多大学外科医生本·爱斯曼用这种方法治愈了四起严重的迁延性腹泻病例。随着研究的扩展，粪菌移植实验由胃肠道疾病迁移到自闭症、阿尔兹海默症、抑郁症等精神类疾病。 学者发现将抑郁症患者的粪便菌群移植到无菌老鼠模型体内，老鼠会表现出抑郁症状。而将健康小鼠粪便细菌移植到抑郁小鼠的体内，抑郁情况将得到改善。

2019年8月22日，我国东南大学医学院姚红红教授所带领的团队发表了一篇名为“Gut microbiota from NLRP3-deficient mice ameliorates depressive-like behaviors by regulating astrocyte dysfunction via circHIPK2”的论文，结论与国外研究一致。 研究发现，如果炎症基因NLRP3（与抑郁障碍相关）被敲除的小鼠粪便被移植到模型鼠体内，影响其肠道内菌群，模型鼠的抑郁症状将明显改善。 但目前的研究仍然存在相当大的局限性，肠道菌群复杂多样，难以进行提纯，还不能够明确究竟是哪些菌种在起作用。

目前，科学家们正在通过多种方式干预宿主肠道菌群，验证对宿主生理和心理状态的影响。 未来，肠道菌群的作用机制、治疗效果将被进一步阐明，有望为治疗精神疾病带来效果更好、副作用更小的治疗途径。

参考文献：

[1]Schaub AC, Schneider E, Vazquez-Castellanos JF, Schweinfurth N, Kettelhack C, Doll JPK, Yamanbaeva G, Mählmann L, Brand S, Beglinger C, Borgwardt S, Raes J, Schmidt A, Lang UE. Clinical, gut microbial and neural effects of a probiotic add-on therapy in depressed patients: a randomized controlled trial. Transl Psychiatry. 2022 Jun 3;12(1):227. doi: 10.1038/s41398-022-01977-z. PMID: 35654766; PMCID: PMC9163095.

[2]Alli SR, Gorbovskaya I, Liu JCW, Kolla NJ, Brown L, Müller DJ. The Gut Microbiome in Depression and Potential Benefit of Prebiotics, Probiotics and Synbiotics: A Systematic Review of Clinical Trials and Observational Studies. Int J Mol Sci. 2022 Apr 19;23(9):4494. doi: 10.3390/ijms23094494. PMID: 35562885; PMCID: PMC9101152.

[3]食品安全标准与监测评估司.关于《可用于食品的菌种名单》和《可用于婴幼儿食品的菌种名单》更新的公告(2022-08-25)[2022-10-10]http://www.nhc.gov.cn/sps/s7892/202208/1d6c229d6f744b35827e98161c146afb.shtml

[4]JJessica Bayes, Janet Schloss, David Sibbritt, The effect of a Mediterranean diet on the symptoms of depression in young males (the “AMMEND: A Mediterranean Diet in MEN with Depression” study): a randomized controlled trial, The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 116, Issue 2, August 2022, Pages 572–580, https://doi.org/10.1093/ajcn/nqac106

[5]Zhang Y, Huang R, Cheng M, et al. Gut microbiota from NLRP3-deficient mice ameliorates depressive-like behaviors by regulating astrocyte dysfunction via circHIPK2. Microbiome. 2019 Aug 22;7(1):116. doi: 10.1186/s40168-019-0733-3. PMID: 31439031; PMCID: PMC6706943.

医学审核：山西白求恩医院 精神心理科主治医师熊燕兵